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De la genética a la epigenética - algunos conceptos interesantes


El estudio de la epigenética aporta un visión diferente al proceso de salud-enfermedad y permite corroborar, sobre bases solidas de la biología molecular, no solamente la hipótesis de Barker sino sus derivaciones y otras asociaciones entre la experiencia prenatal y el desarrollo de enfermedades del adulto, así como su "transmisión" a las sucesivas generaciones (epigenética transgeneracional).

Sin embargo, a pesar que su aplicación es contemporánea por los rapidísimos avances de la biología celular y molecular y de la secuenciación del genoma humano y de otras especies, debe recordarse que (como ocurre habitualmente) ya hace mucho tiempo, investigadores clínicos desprovistos de los conocimientos actuales, intuyeron que "algo" pasaba que requería de explicaciones más profundas hasta entonces desconocidas. Por ejemplo, Waddington16 denominó, ya en 1939, epigenética al "estudio de todo evento que lleva al desenvolvimiento del programa genético del desarrollo".

El paradigma imperante antes del siglo XX hablaba del "determinismo genético". Surge después la idea que desarrollo y fenotipo eran determinados exclusivamente por los genes. Al iniciarse el siglo XX, se consideraba a la genética como una ciencia de los problemas hereditarios, distinta de la embriología, o ciencia del desarrollo. Waddington fue el primero en tratar de unificar ambos conceptos, aunque con poco éxito en su época. Hoy, sin embargo se aceptan bajo una nueva perspectiva: reconociendo el papel fundamental que juegan los ambientes extra nuclear, extracelular y social en la modulación de toda actividad genética. El modelo aditivo simple: fenotipo = genes + ambiente ya se extingue porque no alcanza a dar respuesta a la realidad. Se propone hoy que los sistemas genéticos son sistemas, pero dinámicos o cibernéticos.

Se ha demostrado que el nivel socioeconómico modifica la herencia del coeficiente intelectual (CI) de manera no lineal. En familias pobres, 60% de la variación del CI depende de factores ambientales; al contrario en familias de mayor nivel socioeconómico, 60% de esa variación se explica por el potencial genético.

Al descubrirse las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación- inactivación de los genes, Holliday pudo proponer por primera vez un papel definido de la epigenética en la transmisión hereditaria de las enfermedades.19

Para este autor, las funciones de los genes se cumplen en dos niveles: transmisión de material genético en generaciones sucesivas (área de la genética), y funcionamiento de los mismos desde la fertilización hasta la vida adulta (área de la epigenética). En base a esto, se define actualmente a la epigenética "como el estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis/meiosis, que no importan una modificación en la secuencia del ADN y que pueden ser reversibles".

Aquí debe tenerse en cuenta la imprevisible oportunidad que se nos presenta como médicos prácticos y que no puede pasar desapercibida. La herencia de las modificaciones epigenéticas opera en dos niveles diferentes: el primero es la transmisión de estos cambios durante la mitosis propia de la diferenciación celular. Pero el segundo incluye los cambios epigenéticos ya instalados en el genoma que pueden transmitirse, a través de la meiosis, de una generación a la siguiente. Esta inquietante posibilidad que los cambios adquiridos epigenéticamente se transmitan a la descendencia adquiere una importancia elemental y tiene consecuencias imposibles de prever todavía, tanto en la comprensión de la herencia de la enfermedad, como de los patrones de comportamiento, y asimismo de la evolución lisa y llana. Es más, de esta forma nos acercamos a una cosmovisión integradora de transmisión de patrones de salud, no solo de enfermedad. Lo que antes considerábamos una "resistencia natural" a enfermar, a contraer infecciones, etc., podría no ser otra cosa que una larga transmisión epigenética de cambios adaptativos exitosos logrados durante muchas generaciones. ¿Por qué la alarmante importancia de este nuevo concepto? Porque impacta de lleno en el proceso de salud-enfermedad tal como lo conocemos hoy. Y porque en el equipo de atención primaria de la salud (APS) se contará desde ahora con un menú selecto de opciones de intervención basado en estos nuevos conocimientos. 
La prevención adquiere ya un valor diferente. 

Llamamos "mutación" a la modificación de la secuencia de un gen. "Epimutación" traslada ese concepto a las modificaciones epigenéticas. La programación epigenética define el estado de expresión de los genes ("estado epigenético"). Dicho estado puede alterarse por diferentes estímulos ambientales capaces de influir en el fenotipo de la persona y en su comportamiento. Luego, si las epimutaciones son influidas por el ambiente, y a su vez pueden ser reversibles, el campo de la prevención y tratamiento primario (APS) se dibuja, desde hora y para siempre en un contexto muy diferente al actual.

Un ejemplo en el tema que nos ocupa hoy: el diagnostico precoz y la detección anticipada de la intolerancia la glucosa en la gestante garantiza que el embarazo sea lo más normal posible y que la paciente no desarrolle después un estado diabético permanente (prevención primaria). Además, evitaría los cambios metabólicos fetales y las consecuencias que ellos tienen en la vida postnatal (prevención secundaria). Pero también, si ese feto es femenino se garantizaría así que su futuro embarazo no se complique con otra diabetes gestacional (prevención terciaria) que podría, a su vez, generar idénticos efectos sobre su descendencia (prevención cuaternaria).

Las modificaciones epigenéticas se cumplen a través de tres mecanismos básicos. La metilación de la citosina en los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. La metilación 5" de la citosina en residuos CpG de los dinucleótidos de ADN ocurre en la mitosis como parte de la diferenciación celular. Un ejemplo en mamíferos femeninos es el caso del cromosoma X. Uno de los dos se inactiva apenas iniciado el desarrollo, mientras que el otro continúa activo. Este fenómeno responde a un proceso de metilación-demetilación. Se sabe hoy que la metilación se cumple en etapas posteriores a la mitosis también. De esa manera, se afirma que un cambio epigenético por metilación, puede ocurrir en células que no se están dividiendo, pero también en aquellas que no se dividen (neuronas).

La acetilación de las histonas (proteínas que "empaquetan" la cromatina) genera una modificación sobre la cromatina, la cual puede cambiar su densidad y permitir, mediante este proceso, el acceso a los genes y su expresión. Metilación y acetilación son mecanismos que se suceden coordinadamente como sucede durante la descondensación de la cromatina y la demetilación del pronúcleo masculino en el cigoto fecundado.

El tercer mecanismo tiene lugar a través de los recientemente descubiertos micro ARNs que son pequeños fragmentos de ARN no codificadores pero de mucha importancia en la activación y desactivación de los genes y en la organización de la cromatina. Este mecanismo también parece ser sinérgico con los dos anteriores. En conjunto, estos procedimientos epigenéticos permiten al organismo en desarrollo producir fenotipos celulares diferentes yestables a partir del mismo genotipo.

Actualmente sabemos que los cambios epigenéticos participan en diferentes procesos como por ejemplo:

Memoria inmunológica de linfocitos T, bases neurobiológicas de la memoria y aprendizaje, y en respuestas al estrés mediadas por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

También se los ha vinculado con esquizofrenia y depresión. En algunas enfermedades neurológicas y oncológicas se están profundizando los estudios sobre posibles mecanismos epigeneticos. Aunque estos cambios se producen a lo largo de la vida útil de las personas, la labilidad del estado epigenéticos especialmente en la etapa prenatal o postnatl inmediata, favorece el desarrollo de enfermedades en la vida adulta. Veamos algunos ejemplos:

1. La nutrición inadecuada en la gestación puede favorecer la presencia de RCIU. En estos casos se han descubierto ya cambios de metilación y acetilación en el genoma fetal capaces de explicar la propensión de estos niños a desarrollar hipertensión, obesidad y diabetes tipo 2 en su vida adulta.

2. El estrés materno (de cualquier origen) es una causa adicional de RCIU. Se ha demostrado clínica, y molecularmente que estos niños mantienen una respuesta autonómica alterada de por vida frente al estrés debida a fallas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, vinculadas a la metilación del gen NR3C1 (receptor de glucocorticoides) que es sensible al estado anímico materno.

3. Las técnicas de fertilización in vitro (FIV) tanto en animales como en humanos han permitido la detección de cambios epigeneticos de metilación del ADN. En humanos estos hallazgos explican el riesgo aumentado (3-5 veces) de desarrollar síndromes de Beckwith-Wiedemann (macrosomía y onfalocele) y de Angelman (retraso mental) en concepciones mediante técnicas de FIV.

4. Durante la etapa postnatal inmediata y hasta los primeros tres años de vida, los cambios afectivos, en especial del vínculo materno, generan cambios epigenéticos en las respuestas autonómicas y endocrinas de la adultez como también en la respuesta a estímulos amenazantes, cuyo resultado final es el desarrollo de enfermedades como la obesidad visceral, la hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono, ansiedad, adicciones, y enfermedad coronaria.

En la extensa revisión realizada por Peter Gluckmann, desatacado investigador en perinatología, y sucesor de Liggins en Nueva Zelanda, se analiza el hecho que las alteraciones nutricionales en el útero, pueden ser insuficientes para impactar siempre sobre el peso al nacer, pero sí lo suficientemente complejas como para elevar el riesgo de enfermedades del adulto como los accidentes coronarios. Basándose en data de la "hambruna holandesa de invierno (1944-1945)" impuesta por el embargo alimenticio nazi sobre ese país, se observa que los nacidos entonces, con pesos en el rango normal desarrollaron alteraciones metabólicas en su vida adulta, y también accidentes coronarios. Estudios experimentales recientes permiten encontrar el porqué de esa situación ya que se conoce hoy que las alteraciones metabólicas intrauterinas, la adiposidad neonatal, las concentraciones de leptina en sangre de cordón umbilical y la nutrición materna, son mejores correlatos para el futuro adulto de ese neonato que el peso de nacimiento aislado. De esta forma se justifican los datos disponibles sobre progenies de madres diabéticas y obesas y el riesgo subsiguiente de desarrollar diabetes tipo 2, y obesidad.

Para este autor, genoma-desarrollo-ambiente son tres variables de máximo interés. Estudios sobre el genoma entero han demostrado algunos locus que influyen sobre la variabilidad interindividual en la susceptibilidad a contraer estados patológicos. Sin embargo, el efecto de la mayoría de alelos es pequeño. Grupos étnicos diferentes que viven en una misma área geográfica compartiendo riesgos ambientales idénticos desarrollan perfiles diferentes de enfermedad y prevalencias que invitan a considerar influencias genéticas. Lamentablemente, y aunque hay algunas pocas excepciones, no se han podido identificar alelos ancestrales específicos que expliquen ciertas enfermedades. Por ende, se deben considerar otras explicaciones alternativas. Es notable el hecho que las mayores incidencias de alteraciones metabólicas del adulto ocurran en etnias donde se registran a su vez, altas incidencias de bajo peso al nacer, o en las que las tasas de diabetes gestacional o de obesidad materna son particularmente elevadas.

Claro que separar los efectos de los genes de los del ambiente no es siempre sencillo. Los organismos poseen capacidades evolutivas para ajustarse a señales externas, acomodando su fenotipo durante el desarrollo para equilibrarse con su ambiente. A este efecto se lo denomina ahora "plasticidad del desarrollo" pero, si los cambios ambientales anticipados no se cumplen según las predicciones, se producirá un desequilibrio (mismatch) entre cambios y ambiente que servirán como disparadores no ya de adaptación, sino de enfermedad. Importante es el hecho que la nutrición fetal no es ya igual a nutrición materna, sino a: metabolismo materno, función cardiovascular, y sobre todo, función placentaria.

Los cambios epigenéticos parecen haber surgido, originariamente, para silenciar la invasión retroviral del genoma; luego fueron cooptados para regular la diferenciación celular a medida que se desarrollaban los metazoos. La plasticidad del desarrollo (demostrable en diferentes clases de metazoos) y el fenómeno de impronta, evolutivamente mucho mas nuevo y restringido solamente a los mamíferos y plantas de floración, representarían extensiones más lejanas del proceso original. Como estos cambios regulatorios tienen filogenias diferentes, con efectores epigenéticos comunes, se debe tener cuidado al pretender extrapolar resultados de un conjunto de fenómenos a otros.

El periodo postconcepcional inmediato es una ventana crítica para establecer patrones de metilación. En mamíferos, el perfil de metilación del genoma es reprogramado en dos periodos:

Gametogénesis;

Embriogénesis temprana.

Después de la fertilización, ocurrirá una rápida demetilación del genoma paterno entero, excepto en genes paternos con impronta, y en la heterocromatina que rodea los centrómeros. De las tres metiltransferasas de ADN (Dnmts), la Dnmt 1, mantiene patrones de metilación, mientras que las Dnmt 3a y 3b, se requieren para la metilación de novo. En contraste, el genoma materno transita una muy lenta demetilación, siendo casi ínfima en el estadio de mórula, antes que comience la metilación linaje-especifica en el estadio de blastocisto. La metilación es más pronunciada en el macizo celular interno (origen de los tejidos somáticos) que en el trofoectodermo (origen de la futura placenta).

En la gametogénesis las células germinales primordiales pierden la metilación del ADN, antes de su migración hacia la cresta genital, después se establecerán nuevos patrones de metilación: antes del nacimiento en la línea germinal masculina, y postnatal en la femenina. Esta diferencia en los tiempos de remetilación durante la gametogénesis tendría implicancias para el estudio de la transmisión transgeneracional de caracteres epigenéticos en lo que hace a periodos críticos del desarrollo durante los cuales los gametos de la progenie en desarrollo (F1) son vulnerables a influencias nutricionales o de otro tipo que fueron impuestas sobre la generación materna (F2).

Fragmento de un excelente trabajo
del Dr Eduardo Halac

Epigenética de la diabetes perinatal.
Orígenes de las enfermedades del adulto.
http://www.monografias.com/cgi-bin/jump.cgi?ID=162245

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